Waisenkrankheiten

Es gibt 6.000 unterschiedliche sehr seltene Erkrankungen, auch Orphan Diseases, oder Waisenkrankheiten genannt, wovon nur circa 5% erforscht sind. Krankheiten, die nur sehr wenige Menschen betreffen (in der EU maximal 1 von 2.000 Menschen). Jährlich kommen circa 250 neue Erkrankungen hinzu, daher ist die Gesamtzahl der Betroffenen trotz der Seltenheit der einzelnen Erkrankung hoch. Allein in Deutschland leben Schätzungen zufolge etwa vier Millionen Menschen mit einer seltenen Erkrankung, in der gesamten EU geht man von circa 30 Millionen Betroffenen aus. Über 70 Prozent der seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt oder mitbedingt, selten sind sie heilbar. Oft sind Gendefekte die Ursache seltener Erkrankungen, so dass überproportional häufig Kinder und Neugeborene betroffen sind. In der Europäischen Union gilt eine Erkrankung als selten, wenn nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen von ihr betroffen sind.

Die Symptome von seltenen Erkrankungen treten meist schon kurz nach der Geburt auf, da 80 Prozent dieser Leiden genetisch bedingt sind. Ein Großteil der „Orphan diseases“ sind auf ein einzelnes Gen zurückzuführen und Gentherapeutika können diese Defekte im Genom der Betroffenen reparieren. Typischerweise wird dafür Genmaterial mit der korrigierten DNA-Abfolge durch eine virale „Genfähre“ in das Erbgut des Betroffenen eingeschleust. Viren sind gut geeignete Gen-Träger, denn sie sind von Natur aus darauf ausgerichtet, ihr Erbgut in Zellen einzuschleusen. Dafür docken sie an die Oberfläche von menschlichen Zellen an und injizieren ihr Erbgut. Daraufhin fangen die Zellen an, die in der Erbsubstanz codierten Proteine zu produzieren.  Die Entwickler von Gentherapien machen sich diesen Vorgang zu Nutze: Sie entfernen alle für den Menschen schädlichen Gene des Virus und ersetzen sie durch den „gesunden“ DNA-Abschnitt, der den Patienten sonst fehlt. Doch die Symptome von seltenen Erkrankungen sind vielfältig und komplex – das erschwert die richtige Diagnose.

Hier eine kleine Auswahl:

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): Diese sehr seltene Krankheit geht mit einer fortschreitenden Verknöcherung von Strukturen des Binde- und Muskelgewebes einher – den Betroffenen wächst sozusagen ein zweites Skelett über das Erste. Die FOP wird durch eine Gain-of-Function-Mutation des ACVR1-Gens ausgelöst, das für den Aktivin-A-Rezeptor Typ 1 kodiert. Der Rezeptor wird durch knochenmorphogenetische Proteine (BMPs) aktiviert und spielt in der Embryonalphase eine entscheidende Rolle bei der Knochen- und Knorpelbildung. Bei normaler Entwicklung ist die Aktivität des Rezeptors strikt reguliert, durch die Mutation wird jedoch die Inaktivierung gestört. Schon die kleinsten Gewebeverletzungen führen sofort zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustands, da sich anstatt von neuen Gewebezellen neues Knochengewebe bildet. 
Hutchinson-Gilford-Progerie: Dem autosomal-dominant vererblichen Hutchinson-Gilford-Syndrom liegt ein Defekt des LMNA-Gens auf einem Allel von Chromosom 1 (1q21.3) vor, das für das Protein Lamin A/C kodiert.Menschen mit dieser Erkrankung altern etwa fünf bis zehnmal schneller als normale Menschen und sterben in der Regel vor dem 15. Lebensjahrmeistens an einem Herzinfarkt oder einem Schlaganfall. Eine Therapie um das beschleunigte Altern aufzuhalten gibt es bisher nicht. Die Patienten bleiben kleinwüchsig und weisen Skelettdeformitäten (schnabelförmige Nase, Gelenkkontrakturen, gegebenenfalls Hydrozephalus) auf. Die Haut erscheint durchscheinend, das Unterhautfettgewebe fehlt fast komplett. Haare, Fingernägel und Zähne bilden sich nicht vollständig aus, das Milchgebiss persistiert. Eine Geschlechtsentwicklung durch Pubertät findet nicht statt. Die Intelligenz entwickelt sich in aller Regel altersgemäß. 
Desmoplastischer Rundzelltumor: Desmoplastische klein- und rundzellige Tumoren, kurz DSRCT, sind seltene, aber aggressiv verlaufende Weichteiltumoren, die vor allem bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auftreten. Der Tumor bildet sich vor allem im Bauchfell, welches das Innere des Bauchraums auskleidet, breitet sich in die Lymphknoten aus und streut hauptsächlich in die Leber. Bis der Tumor entdeckt wird, ist er meist schon sehr groß gewachsen und besitzt Eigenschaften, die ihn resistent gegen eine Behandlung mit Bestrahlung und Chemotherapie machen. DSRCT sind zytogenetisch durch eine spezifische Translokation (t(11;22)(p13;q12)) charakterisiert, die zur Fusion des Ewing-Sarkom-Gens EWS mit dem Wilms-Tumor-Gen WT1 führt. Einfacher gesagt, ursächlich für DSRCT scheint zu sein, das zwischen zwei unterschiedlichen Chromosomen ein Austausch eines DNA-Abschnitts stattfindet, der ein neues Gen entstehen lässt. Dieses, so wird vermutet, ist für die Entstehung und das unkontrollierte Wachstum des Tumors verantwortlich.  
Syndromale Mikrophthalmie Typ 5; Diese genetisch bedingte Krankheit ist gekennzeichnet durch verschiedene Anomalien an den Augen (Anophthalmie, Mikrophthalmie, Netzhautanomalien) und starken Verzögerungen der körperlichen Entwicklung. Außerdem sind Teile des zentralen Nervensystems wie der Hippocampus oder die Hypophyse fehlgebildet. 
Ribose-5-Phosphat-Isomerase-Mangel: Der genetisch bedingte Mangel des wichtigen Enzyms Ribose-5-Phosphat-Isomerase gilt als die seltenste bekannte Erkrankung. Bisher gibt es nur drei beschriebene Fälle von dieser schweren Stoffwechsel-Krankheit, die sich vor allem auf die weiße Substanz des Gehirns auswirkt. Die Ribose-5-Phosphat-Isomerase spielt eine wichtige Rolle in einem Stoffwechselweg, der Teil der Umwandlung von Glucose zum chemischen Energieträger Adenosintriphosphat (ATP) ist. Die Patienten leiden aufgrund des fehlenden Enzyms an einer allgemeinen Entwicklungsverzögerung und haben eingeschränkte Kontrolle über ihre Bewegungen und Motorik.
Amyotrophe Lateralsklerose: Die Amyotrophe Lateralsklerose, kurz ALS, ist eine fortschreitende Erkrankung der motorischen Neuronen, die zu Muskellähmung führt. Die Krankheit ist nicht heilbar und führt – meist innerhalb weniger Jahre (3-5) – zum Tod. Das Degenerieren der ersten Motoneurone führt zu einem erhöhten Muskeltonus (spastische Lähmung). Durch Schädigung der zweiten Motoneurone kommt es zu zunehmender Muskelschwäche (Parese bis Plegie), die mit Muskelschwund einhergeht. Durch die Lähmungen der Muskulatur kommt es unter anderem zu Gang-, Sprech- und Schluckstörungen, eingeschränkter Koordination und Schwäche der Arm- und Handmuskulatur. Der Tod tritt häufig infolge von Lungenentzündung ein, deren Entstehung durch den Verlust des Schluckvermögens und die Lähmung der Atemmuskulatur begünstigt wird. An ALS litt der berühmte Astrophysiker Stephen Hawking, der einen bedeutenden wissenschaftlichen Beitrag zur Allgemeinen Relativitätstheorie und dem Verständnis schwarzer Löcher leistete. 
Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis:  Bei dieser seltenen Autoimmunerkrankung bildet der Körper Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor, der eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn spielt. Der Körper greift dadurch das eigene Gehirn an. Bei der anti-NMDA Rezeptor-Enzephalitis stören Antikörper die Signalübertragung im Gehirn: Der Rezeptor, an den die Neurotransmitter Glutamat und Glycin binden, wird durch die Antikörperbindung in die Zelle aufgenommen. Somit kommt es zu einer verminderten Signalübertragung an Neuronen des zentralen Nervensystems. Bei den Betroffenen treten Psychosen wie Halluzinationen, epileptische Anfälle und Bewusstseinstrübungen bis zum Koma auf. 
Crisponi Syndrom: Diese sehr seltene, genetisch bedingte Erkrankung ist auch bekannt als Crisponi/Kälte-induziertes Schwitzsyndrom. Sie gekennzeichnet durch Störungen des autonomen Nervensystems und der Thermoregulation. Die Krankheit beginnt im Säuglingsalter mit  unwillkürlichen Krämpfe der Gesichts- und Schlundmuskulatur (oft ausgelöst durch Weinen oder Berührung), die an Starrkrampf erinnern. Gefolgt von einer Schwäche beim Saugen und Schlucken und plötzliche, lebensbedrohliche Fieberschübe ohne Infektion (bis über 42 °C), die zu Hirnschäden oder plötzlichem Tod führen können. Betroffene schwitzen paradoxerweise stark bei Temperaturen unter 18–22 °C (besonders an Oberkörper und Gesicht), während sie bei Hitze kaum schwitzen und leicht überhitzen. Es entwickelt sich häufig eine fortschreitende Kyphoskoliose (Rückgratverkrümmung). Die Erkrankung wird meist durch Mutationen im CRLF1-Gen (Chromosom 19) verursacht, seltener im CLCF1-Gen oder KLHL7-Gen und wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, ein Kind erkrankt nur, wenn es von beiden Elternteilen eine Kopie des mutierten Gens erbt.
Kuru: Kuru ist eine extrem seltene, tödliche neurologische Erkrankung, die erstmals beim Volk der Fore in Papua-Neuguinea auftrat. Die Krankheit wird durch Prionen verursacht – abnorm gefaltete Proteine, die das Gehirngewebe schädigen und eine schwammartige Struktur hinterlassen. Kuru verbreitete sich durch Endokannibalismus, insbesondere durch den rituellen Verzehr von Gehirngewebe verstorbener Verwandter. Die Krankheit verläuft immer tödlich. Nach dem Verbot des Kannibalismus in den 1950er Jahren gingen die Fallzahlen jedoch massiv zurück; der letzte Todesfall wurde im Jahr 2005 gemeldet. Hauptsymptome von Kuru sind eine fortschreitende Ataxie (Koordinationsstörungen), starkes Zittern und späterer Verlust der motorischen Funktionen sowie Schluckbeschwerden.
Morbus Gaucher ist eine seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, gekennzeichnet durch Blutarmut (Anämie), Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie) mit erhöhter Blutungsneigung, chronische Müdigkeit, Knochenschmerzen, erhöhte Instabilität (Brüche) und Wachstumsverzögerungen bei Kindern. Des Weiteren starke Vergrößerung von Milz (Splenomegalie) und Leber (Hepatomegalie), was oft zu einem vorgewölbten Bauch führt.Es gibt drei Ausprägungen: Typ 1 Nicht-neuronopathisch, Typ 2 Akut neuronopathisch und Typ 3 Chronisch neuronopathisch. Typ 2 und 3 führen zu neurologischen Schäden. Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt. Ursächlich ist ein Mangel oder Defekt des Enzyms Glukozerebrosidase (GBA), das normalerweise das Fettmolekül Glukosylzeramid abbaut. In der Folge reichern sich diese Fette in spezialisierten Fresszellen (Makrophagen) an, die als „Gaucher-Zellen“ bezeichnet werden und Organe wie Milz, Leber und Knochenmark schädigen. Morbus Gaucher ist nicht heilbar, aber für Typ 1 und Typ 3 stehen effektive Behandlungen zur Verfügung.
Morbus Fabry ist ebenfalls  ist eine seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung. Ursächlich ist ein Mangel des Enzyms Alpha-Galaktosidase A. Dadurch können bestimmte Fettstoffe (Globotriaosylceramid, Gb3) nicht abgebaut werden und reichern sich in den Zellen fast aller Organe an, was zu fortschreitenden Schäden dieser führt. Die Krankheit wird X-chromosomal vererbt. Ein betroffener Vater gibt das Gen an alle seine Töchter, aber nie an seine Söhne weiter. Eine betroffene Mutter hingegen vererbt das Gen statistisch an 50 % ihrer Kinder (unabhängig vom Geschlecht). Erste Symptome der Krankheit sind brennende Schmerzen in Händen und Füßen (Akroparästhesien), vermindertes Schwitzen (Hypohidrose) mit Hitzeunverträglichkeit, rötlich-violette Hautflecken (Angiokeratome) im „Badehosenbereich“ und eine charakteristische Hornhauttrübung am Auge (Cornea verticillata). Mit zunehmendem Alter (oft ab dem 30. Lebensjahr) drohen schwerwiegende Organschäden wie etwa fortschreitende Nierenschwäche bis hin zum Nierenversagen oder Verdickung des Herzmuskels (Herzhypertrophie), Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für frühzeitige Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken (TIA). Morbus Fabry ist nicht heilbar. Das fehlende Enzym kann aber alle zwei Wochen per Infusion verabreicht werden, wodurch irreversible Organschäden verhindert werden.
Morbus Huntington (auch Chorea Huntington), ist eine seltene, bisher unheilbare Erbkrankheit des Gehirns, die durch den fortschreitenden Abbau von Nervenzellen gekennzeichnet ist. Ursächlich ist eine Mutation auf Chromosom 4. Dies führt zu einer ungewöhnlichen Vervielfachung des Basentripletts CAG im Huntingtin-Gen. Ein fehlerhaftes Huntingtin-Protein verklumpt in den Nervenzellen, was vor allem in den Basalganglien (Striatum) zu Zellsterben führt. Erste Symptome sind unwillkürliche, zuckende Bewegungen (Chorea), die an ein Tänzeln erinnern („Veitstanz“), sowie Schluck- und Sprechstörungen.  Auswirkungen auf die Psyche können sein: Reizbarkeit, Aggressivität, Ängste oder Depressione. Im Verlauf der Krankheit kommt es zu einem fortschreitenden Abbau geistiger Fähigkeiten, der im Spätstadium häufig in eine Demenz mündet. Die Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass Kinder eines betroffenen Elternteils ein Risiko von 50 % tragen, das defekte Gen zu erben. Nach Ausbruch der ersten Symptome beträgt die Lebenserwartung in der Regel noch etwa 15 bis 20 Jahre. Häufige Todesursachen im fortgeschrittenen Stadium sind Lungenentzündungen durch Schluckstörungen. Eine Heilung ist 2026 noch nicht verfügbar, doch die Symptome können gelindert werden.